Completo

Introducción

Se puede definir como colestasis a la alteración en la producción y disminución del flujo biliar ya sea directamente del hepatocito o del colangiocito, y puede resultar de 3 principales mecanismos que implican defectos estructurales y funcionales (como alteraciones en el citoesqueleto celular, en las proteínas de unión celular, en la transducción y en el transporte vesicular): 1) un defecto en la secreción hepatocelular y/o colangiocelular, 2) obstrucción de los conductos biliares ya sea por litos, tumores o lesiones ductales y 3) un daño mixto que resulta de la mezcla de los mecanismos previos.(1) Clínicamente, la colestasis puede estar presente en un paciente sin la presencia de síntomas o en su defecto puede manifiestarse mediante síntomas inespecíficos como fatiga y/o prurito, así mismo puede hacerse evidente a través de la presencia de ictericia. Las alteraciones bioquímicas que están presentes en este contexto son: el aumento de la fosfatasa alcalina sérica (FA) y de la gamma-glutamiltranspeptidasa (GGT), además de un aumento de la bilirrubina total sérica, dependiente de bilirrubina directa.(2) De acuerdo con el tiempo de evolución podemos definir a la colestasis en aguda o crónica, considerándose como una etapa de presentación aguda si el tiempo de aparición y su evolución es menor a seis meses, mientras que puede considerarse como crónica si su tiempo de evolución va más allá de seis meses.(2,33) En la figura 1 se muestra un algoritmo para el abordaje y diagnóstico del síndrome colestásico.

Fisiopatología de la colestasis

De acuerdo con el sitio que anatómicamente se vea afectado, podemos definir que la colestasis tiene dos orígenes posibles: un origen intrahepático y/o un origen extrahepático, cada uno de estos orígenes puede explicarse por diferentes causas, tabla 1. La colestasis que tiene un origen extrahepático generalmente se debe a una causa obstructiva de la vía biliar, por el contrario, la colestasis que tiene un origen intrahepático está asociada a una alteración propiamente dicha del parénquima hepático o del hepatocito. La colestasis intrahepática se caracteriza por disfunción de hepatocitos, canalículos biliares, canales de Hering, conductos biliares (<15 μm) o colangiocitos del conducto biliar interlobulillar (15 a 100 μm), las principales causas son el consumo de drogas o alcohol, infección viral o bacteriana y trastornos del sistema inmunológico. Mientras que la colestasis extrahepática se caracteriza por obstrucción o lesiones del conducto biliar septal (>100 μm), conducto biliar regional (300 a 400 μm), conducto biliar segmentario (400 a 800 μm), los conductos hepáticos izquierdo o derecho, hepático común, colédoco hasta el ámpula de vater, las causas principales son la obstrucción por litos o por neoplasias como se mencionó previamente.(3) Los hepatocitos y colangiocitos producen bilis, el flujo total diario de bilis en un adulto sano es de aproximadamente 600 ml. Los hepatocitos producen bilis dependiente de sales biliares (alrededor de 225 ml/ día) y bilis independiente de sales biliares (aproximadamente 225 ml/día), y los colangiocitos producen bilis adicional (alrededor de 150 ml/día).(4) La bilis está compuesta principalmente por ácidos biliares (AB), mismos que se originan mediante el metabolismo del colesterol. Los AB se sintetizan dentro del hepatocito mediante diferentes rutas bioquímicas que conllevan una fase de hidroxilación de la molécula junto con modificaciones en la estructura del colesterol, posteriormente se lleva a cabo un proceso de oxidación seguido de una disminución de la cadena lateral, finalizando con una conjugación ya sea con moléculas de glicina o moléculas taurina. Alrededor de 16 enzimas diferentes son requeridas para llevar a cabo este proceso, así mismo el microbiota intestinal juega un papel importante, sobre todo para la formación de AB secundarios y terciarios. El 95% de las sales biliares formadas, se reabsorberán por medio de la circulación enterohepática. En las figuras 2 y 3 de las páginas siguientes se resume de forma gráfica la síntesis de los ácidos biliares.(3,5) Los AB primarios: el ácido cólico (AC) y el ácido quenodesoxicólico (AQDC), pueden encontrarse libres, sin modificación estructural o encontrarse conjugados ya sea con glicina o con taurina. Los AB secundarios: el ácido desoxicólico (ADC) y el ácido litocólico (AL), son denominados como tal debido a que son productos derivados del metabolismo de los AB primarios, este proceso se lleva a cabo en el intestino grueso gracias a la microbiota intestinal. A su vez, el ácido ursodesoxicólico también es producto del metabolismo ocasionado por la microbiota intestinal, considerándose como un AB terciario, este AB es de suma importancia debido a que tiene la capacidad de disolver ciertos tipos de litos biliares y al mismo tiempo, puede inhibir la síntesis de otros ácidos biliares. La función principal del ácido ursodesoxicólico es la de emulsificar las grasas en el intestino delgado, para favorecer su absorción. En condiciones patológicas, los ácidos biliares tienen una gran capacidad de disolver membranas celulares, por lo que en altas concentraciones pueden considerarse como agentes citotóxicos.(3,6) La captación de aproximadamente el 80% de las sales biliares conjugadas ocurre por medio de un transporte dependiente de sodio. El cotransportador de Na+ taurocolato (NTPC) se expresa principalmente en los hepatocitos, es el principal transportador implicado en la absorción de bilis proveniente de la porta y está ampliamente relacionado con el principal transportador de sales biliares en el íleon (ASBT), el ASBT es un transportador de sales biliares que es dependiente de sodio ya que moviliza a los AB cuando estos solamente están unidos a una molécula de Na+.(3,7) Los ácidos biliares primarios (ácido cólico y ácido quenodesoxicólico) se sintetizan a partir del colesterol en el hígado por 2 vías principales, la vía neutra o clásica (también llamada vía CYP7A1/CYP8B1) que favorece la síntesis del ácido cólico y la vía ácida o alternativa (también llamada CYP27 / CYP7B1) que favorece la síntesis del ácido quenodesoxicólico. Los ácidos biliares primarios se conjugan con glicina y taurina antes de ser excretados a la vía biliar donde se concentrarán para ser eliminados post ingesta gracias la acción de la Colecistoquinina (CCK). Los ácidos biliares secundarios (ácido desoxicólico y ácido litocólico) son productos del metabolismo de los ácidos biliares primarios por parte de la microbiota intestinal. El metabolismo secundario de los ácidos biliares incluye 7α-deshidroxilación y desconjugación por la microbiota intestinal, posteriormente el ácido desoxicólico y el ácido litocólico, son reabsorbidos y llevados a hígado a través de la circulación portal formando una parte importante del pool de ácidos biliares. El ácido ursodesoxicólico también es producto del metabolismo bacteriano a partir del ácido quenodesoxicólico y se considera un ácido biliar terciario . Para llevar a cabo la síntesis de cada uno de los ácidos biliares se requieren alrededor de 16 enzimas diferentes (véase la figura 3 en página siguiente). No todos los AB son transportados de la misma forma, los AB conjugados (más hidrofílicos) son transportados más eficientemente que los no conjugados.(3,1) La afinidad del transportador ASBT es más alta para el ácido quenodesoxicólico y desoxicólico en comparación con el ácido cólico, el ácido taurocólico y el ácido glicólico, moléculas con las cuales el transportador ASBT presenta una afinidad mucho más baja. En condiciones patológicas, la colestasis condiciona un incremento de sales biliares en el flujo portal, disminuyendo su recaptura hepática, condicionando un aumento de las sales biliares en la circulación sistémica, este fenómeno se ve expresado como un incremento en la determinación de bilirrubinas séricas.(3,8) El transportador de aniones orgánicos (OATP) es un polipéptido que también se expresa en los hepatocitos, con la finalidad de recapturar ácidos biliares . Los ácidos biliares, como AQDC y AC, son captados por los hepatocitos a través de OATPs.(3,9) La secreción canalicular implicada en la formación de bilis depende de sistemas de transporte pertenecientes a la familia de proteínas ABC (ATP-binding cassete), estas proteínas se caracterizan por ser proteínas integrales de membranas celulares dependientes de ATP para su correcto funcionamiento.(3,10) Los AB son secretados dentro del canalículo mediante bombas excretoras de sales biliares dependientes de ATP y proteínas denominadas MRP2 y MRP3 mismas que se encargan de regular la excreción biliar. Otras vías reguladoras de la síntesis y transporte de los AB dependen de receptores nucleares como el receptor farsenoide X (FXR), el receptor de hígado X (LXR) y el receptor proliferador peroximal activado (PPAR).(3,11) Los ácidos biliares no conjugados pasan al intestino delgado y al colon por mediante un proceso de difusión pasiva gracias a la absorción activa en el íleon a través de transportadores dependiente de Na+ (ASBT) mencionado anteriormente. Una vez que los ácidos biliares se encuentran dentro de los enterocitos, su transporte es realizado por la proteína de unión de ácidos biliares denominada IBABP, misma que es predominante en las células del íleon distal; posteriormente los ácidos biliares recircularán hacia la vena porta completando su ciclo de circulación enterohepática. En resumen, los ácidos biliares serán reciclados a través de la combinación de los siguientes mecanismos: absorción intestinal pasiva, transporte activo en el íleon distal y absorción pasiva del colon. Los ácidos biliares conjugados serán captados principalmente a través de transporte activo ileal, mientras que los ácidos biliares no conjugados serán captados gracias a la absorción pasiva o facilitada en el trayecto del intestino delgado.(3) El principal paso regulador en el proceso de formación de los ácidos biliares es la 7α-hidroxilación del colesterol, es importante mencionar que la biosíntesis del colesterol está regulada por medio de retroalimentación negativa. Este proceso se lleva a cabo mediante la actividad del receptor X farnesoide (FXR). Los principales ligandos de este receptor son el AC y el AQDC. El FXR es capaz de suprimir la transcripción del gen de la enzima CYP7A1, con este paso, se produce una inhibición de la síntesis de los ácidos biliares. Este complejo mecanismo de regulación puede resumirse de la siguiente manera: Una vez que se activa el FXR, este favorece la transcripción de un segundo receptor llamado SHP (Short Heterodimeric Partner), mismo que tiene la capacidad de inhibir a un tercer receptor, el homólogo de receptor hepático 1 (LRH-1). La función de LRH-1 consiste en activar la transcripción de los genes que codifican a la molécula CYP7A1 y a la 12α-hidroxilasa (también llamada CYP46A1), al inhibirse la transcripción de los genes codificantes de la 12α-hidroxilasa y de la CYP7A1, se detiene la síntesis de ácidos biliares. Los enterocitos son capaces de producir un factor de crecimiento de fibroblastos 19 (FGF-19), cuando esta molécula está presente, es capaz de inhibir 2 procesos: la síntesis de ácidos biliares y la captación de estos por parte del hepatocito. El FGF-19 además es capaz de inactivar a la enzima CYP7A1, este efecto se produce debido a la interacción del FGF-19 con otro receptor, el FGF4R, mismo que se encuentra en la membrana del hepatocito.(3,12) Los ácidos biliares son moléculas capaces de activar numerosas cascadas que aumentan la producción de quimiocinas proinflamatorias, por lo que un exceso de ácidos biliares puede producir un efecto citotóxico membranolítico en el hepatocito. De forma resumida, altas concentraciones de AB generan necrosis hepatocelular a través de la liberación de patrones moleculares asociados a daño (DAMP’s) como HMGB1, la activación de estos DAMP’s. a su vez genera la producción de interleucina 8 de forma constante.(3,13) Colestasis inducida por fármacos: Los metabolitos de ciertos fármacos son capaces de inhibir el sistema de proteínas transportadoras de ácidos biliares que se encuentran en las membranas de los hepatocitos. La inhibición de estas proteínas genera colestasis. Los medicamentos que inhiben a la bomba secretora de sales biliares (BESB) pueden llevar a la colestasis en pacientes susceptibles.(14) Medicamentos y drogas como los estrógenos, los inhibidores de la bomba de protones, algunos antibióticos junto con drogas psicotrópicas, son capaces de producir colestasis en pacientes que poseen mutaciones de los genes que codifican a la BESB o a la proteína MDR3.(15) Otros mecanismos implicados en la formación de colestasis asociada al consumo de medicamentos, incluyen: una destrucción del citoesqueleto celular, así como la inhibición de transportadores de ATP. Es importante mencionar que la colestasis hepática asociada al consumo de medicamentos, abarca el 17% de todas las reacciones adversas hepáticas por drogas (DILI).(3,14) Colestasis asociada a colangitis biliar primaria (CBP): Esta patología autoinmune se caracteriza por el desarrollo de anticuerpos antimitocondriales (AMA) cuyo blanco principal son los conductos biliares pequeños. Los receptores tipo Toll (TLRs), que suelen reconocer elementos de la superficie de algunas bacterias o virus, incluyendo los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs) y los TLRs del tipo 1 a 5, son sobreexpresadas en colangitis biliar primaria. Así mismo, la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad 2 (MHC2) permite que las células biliares epiteliales funciones como células presentadoras de antígenos y se generen señales estimuladoras para las células T, favoreciendo su papel activo en la patogénesis y la propagación de la enfermedad.(3,15) La superficie apical de los colangiocitos contiene una capa protectora de bicarbonato, misma que se mantiene gracias a un intercambiador de aniones 2 (AE2). En la CBP se sobre expresa un microRNA, el miR-506. La sobreexpresión del miR-506 genera un decremento en la expresión de AE2. Al disfuncionar el intercambiador de aniones AE2, se produce una acidificación de las sales biliares, volviéndolas hidrófobas, otorgándoles la capacidad de atravesar la membrana plasmática, al ocurrir este proceso se genera apoptosis celular.(3) Colestasis asociada a colangitis esclerosante primaria: La colangitis esclerosante primaria (CEP) es una patología que produce ciertos cambios fibróticos obliterantes en los ductos biliares tanto intra como extrahepáticos. Al producirse estos cambios se desencadenan defectos en el sistema de transporte hepatobiliar, ocasionando colestasis. Dentro de la patogénesis de esta enfermedad se encuentra el desarrollo defectuoso de la proteína denominada MDR3, este fenómeno produce aumento de la concentración de bilis, causando lesión a células biliares epiteliales, perpetuando aún más la fibrosis periductal y las lesiones macroscópicas características de la CEP.(3,16) Colestasis intrahepática del embarazo (CIE): La proteína MDR3 es un transportador canalicular de fosfolípidos cuya función principal consiste en realizar excreción de ácidos biliares.(35) Un defecto del gen MDR3 predispone a la aparición de colestasis durante un periodo de embarazo. La disregulación hormonal que ocurre durante el embarazo puede modificar directamente la expresión heterogénea del transportados MDR3, lo cual puede condicionar colestasis.(2,30,31)

Tratamiento inicial de la colestasis

El pilar del tratamiento es el manejo de la etiología principal. La extirpación de litos, la resección quirúrgica del tumor o la colocación de una prótesis o un stent biliar se debe plantear como manejo de la obstrucción y la estasis de ácidos biliares para las causas extrahepáticas.(4) Para las causas intrahepáticas el manejo dependerá de la etiología. El cese en el consumo de drogas o alcohol es la intervención más importante en pacientes que expresan colestasis debido a daño hepático por el consumo de estas sustancias. Los pacientes con hepatitis B o C deben recibir tratamiento antiviral especifico, en aquellos con hepatitis autoinmune se debe considerar el tratamiento con glucocorticoides y/o inmunosupresores. El ácido ursodesoxicólico se puede utilizar para CBP y CEP. En aquellos pacientes con esteatosis hepática relacionada a disfunción metabólica se les debe alentar a cambiar sus estilos de vida, especialmente dieta y ejercicio.(4,17)

Tratamiento farmacológico

El objetivo del tratamiento es reducir los síntomas y el daño hepático causado por colestasis. Los principales fármacos utilizados con este fin son el AUDC, la colestiramina, el ácido obeticólico y los fibratos. A continuación, se revisarán las aplicaciones de estos medicamentos de acuerdo a la enfermedad hepática de base.(4,16)

Colangitis biliar primaria Ácido ursodesoxicólico (AUDC): El uso del ácido ursodesoxicólico mejora significativamente la supervivencia en la mayoría de los pacientes con CBP. Su uso está recomendado por la Asociación Americana para el Estudio de Enfermedades Hepáticas (AASLD), así como la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL). La dosis recomendada es de 13 a 15 mg/kg/día, esta dosis induce mejores respuestas bioquímicas.(18) El AUDC disminuye la saturación del colesterol biliar inhibiendo su síntesis y secreción, además de su absorción intestinal.(4,19) Ácido obeticólico (OCA): El ácido obeticólico es la terapia de segunda línea para la CBP para aquellos que tienen una respuesta inadecuada en al menos 1 año de tratamiento con AUDC, o como monoterapia para pacientes intolerantes al UDCA. El OCA es un receptor farnesoide X (FXR), que es un receptor nuclear “activado por ligando” expresado abundantemente en tejidos implicados en la circulación enterohepática de los ácidos biliares A través de la activación del FXR, el OCA modula la síntesis, absorción, transporte, secreción y metabolismo de la bilis con un efecto neto anticolelítico. La dosis de 5 mg cada 24 horas se considera la terapéutica inicial. Después de 3 meses, la dosis se puede aumentar a 10 mg al día si las pruebas de bioquímica hepática persisten alteradas.(20,16) Colangitis esclerosante primaria (CEP) El medicamento más utilizado para la CEP es el AUDC. Aún no hay evidencia que el AUDC empeore el pronóstico en dosis estándar de 13 a 15 mg/kg/día, y no existe otra alternativa actualmente. Recientemente se ha confirmado que el pronóstico a largo plazo es bueno en aquellos casos en los que se logra reducir la fosfatasa alcalina mediante la administración de AUDC.(16,21) Colestasis secundaria a esteatosis hepática por disfunción metabólica (MASLD) Cilofexor, un agonista no esteroideo del receptor FXR a dosis de 30 y 100 mg ha demostrado en ensayos clínicos fase II, una reducción de ácidos biliares séricos. Tropifexor es otro modulador no esteroideo del FXR, en estudios preclínicos ha demostrado ser 20 veces más potente que el OCA, Actualmente se encuentra en ensayos clínicos Fase I. La fisiopatología de los ácidos biliares es una vía prometedora de investigación en pacientes con MASLD.(22,23,24)

Otros fármacos

Colestiramina: La colestiramina es una resina que cuando se mezcla con los ácidos biliares, se genera un aumento de su excreción de 3 a 4 veces por encima del nivel normal. Se puede tomar colestiramina oral (hasta 12 a 16 g/día) diluidos en un vaso con agua, si el paciente consume algún otro fármaco, debe haber un intervalo de separación de al menos 4 horas entre ambos fármacos para evitar problemas de absorción de estos. (4,25) Fibratos: Los fibratos son agonistas de los receptores activados por el proliferador de peroxisomas que reducen la síntesis de ácidos biliares al inhibir la expresión de un ácido biliar sintasa (CYP7A1). Los fibratos también pueden aumentar la excreción de bilis regulando positivamente la expresión de un transportador de ácidos biliares y una proteína de resistencia a múltiples fármacos 3 (MDR3). La dosis recomendada de fenofibrato oral es 160 a 200 mg/día y para bezafibrato oral es 400 mg/día.(26,27) Glucocorticoides: La budesonida es un corticosteroide con alta afinidad por receptores implicados en el metabolismo hepático y es eficaz contra enfermedades con afectación inmunológica, en un estudio piloto de 21 pacientes con diagnóstico de CSP tratados con budesonida oral, hubo una ligera mejora en los niveles séricos de FA y aspartato aminotransferasa (AST), sin embargo se observó mayor frecuencia de osteoporosis, por lo que su uso debe considerarse con mucha cautela.(16,28) S-adenosil-L-metionina (SAMe): SAMe funciona como un precursor de compuestos sulfhidrilo (cisteína, taurina, glutatión y coenzima A). Se ha utilizado para tratar la colestasis inducida por fármacos. Se recomienda SAMe intravenoso (0,5 a 1,0 g/día) como tratamiento inicial y tabletas orales de SAMe (1,0 a 2,0 g/día) se recomienda para el tratamiento de mantenimiento.(4) Medicamentos antifibróticos: Setanaxib es un agente antifibrótico que ha sido evaluado en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, fase II en pacientes con PBC. Después de 6 semanas, los niveles séricos de FA y GGT disminuyeron significativamente de manera dependiente de la dosis de setanaxib, sin observarse efectos secundarios significativos.(16) Tratamiento de la colestasis intrahepática del embarazo: En casos relacionados a colestasis intrahepática del embarazo, el tratamiento de primera línea consiste en la administración de AUDC, a una dosis de 10-15 mg/kg peso materno/ día; dicha dosificación puede dividirse en dos tomas. Administrar dosis de hasta 20 mg/kg es seguro durante el embarazo (fármaco categoría B de riesgo fetal). El mecanismo de acción del AUDC consiste en mejorar tanto el transporte de los AB así como la excreción y transporte de los AB desde la placenta a la sangre materna. Se ha reportado una mejoría clínica y reducción de las complicaciones fetales asociadas con la colestasis hasta en el 75% de los casos.(2,29,30) En la tabla 2 y en la figura 4 se resumen los principales agentes farmacológicos utilizados en el tratamiento de la colestasis.

Relación entre la microbiota intestinal y las enfermedades hepáticas colestásicas

Eje hígado-microbiota: El intestino y el hígado están íntimamente conectados. El hígado recibe una influencia considerable del intestino y su contenido, ya que el 70% de la sangre que llega al hígado proviene de la circulación intestinal a través del sistema venoso portal. La microbiota intestinal se refiere al conjunto de 100 billones de bacterias, con una masa estimada de 1-2 kg, que habitan en el tracto gastrointestinal humano. Este ecosistema altamente diverso incluye más de 2.000 especies diferentes y posee un genoma colectivo que contiene 150 veces más genes que el genoma humano. La actividad metabólica de la microbiota intestinal aporta beneficios a la salud humana al proporcionar nutrientes esenciales y maximizar la eficiencia en la obtención de energía de los alimentos ingeridos. Sin embargo, la microbiota también alberga numerosos patógenos oportunistas potenciales. Además, los productos microbianos intestinales activan los receptores Toll-like (TLR) e inducen inflamación, lo que puede desencadenar procesos patológicos Función de la Microbiota Intestinal en la Producción de Ácidos Biliares: La microbiota intestinal juega un papel crucial en la biotransformación de los ácidos biliares. Los ácidos biliares primarios, sintetizados en el hígado, son modificados por la microbiota intestinal mediante procesos como la desconjugación, deshidroxilación, oxidación, isomerización y desulfatación. Estas transformaciones son esenciales para la formación de ácidos biliares secundarios, que participan en la circulación enterohepática y ayudan a mantener la homeostasis metabólica del huésped. La fase inicial del metabolismo microbiano de los ácidos biliares depende de la actividad enzimática de la hidrolasa de sales biliares (BSH), que cataliza la reacción de desconjugación, hidrolizando los ácidos biliares conjugados con glicina y taurina en sus formas libres. Bacteroides, Clostridium y Lactobacillus son esenciales para la desconjugación de los ácidos biliares conjugados. La microbiota intestinal que exhibe la enzima BSH es variada e incluye múltiples especies, como Bacteroides, Clostridium, Lactobacillus, Bifidobacterium, Enterococcus, Ruminococcaceae y Listeria. Posteriormente, la microbiota intestinal facilita los procesos de deshidroxilación, oxidación e isomerización de los ácidos biliares no conjugados. En particular, destaca el papel de Clostridium en la 7α-desidroxilación, que transforma el ácido cólico (CA) en ácido desoxicólico (DCA) y el ácido quenodesoxicólico (CDCA) en ácido litocólico (LCA). Además, Oxalobacteraceae, Enterobacteriaceae, Clostridiaceae, Escherichia y Lachnospiraceae contribuyen a la oxidación y la isomerización de los ácidos biliares. Paralelamente, Oxalobacteraceae, Enterobacteriaceae y Lactobacillus están involucrados en la esterificación de los ácidos biliares, mientras que Clostridiaceae, Streptococcaceae y Pseudomonadaceae participan en la desulfatación de los ácidos biliares. Los ácidos biliares (BAs) también juegan un papel fundamental en la modulación de la composición de la microbiota intestinal y en el mantenimiento de la integridad de la barrera mucosa intestinal. La integridad comprometida de esta barrera puede permitir que las bacterias intestinales y sus metabolitos lleguen al hígado a través de la vena porta, contribuyendo así a la progresión de la fibrosis hepática. En condiciones colestásicas, la disminución de BAs en el lumen intestinal podría desencadenar disbiosis microbiana y alteración de la barrera mucosa epitelial intestinal, lo que culmina en la translocación bacteriana. La disbiosis de la microbiota intestinal interrumpe las uniones estrechas entre las células epiteliales intestinales, inhibe la producción de moco y reduce la liberación de péptidos antimicrobianos. Las uniones estrechas son componentes esenciales entre las células epiteliales intestinales adyacentes, controlando el transporte a través del epitelio y la permeabilidad de las células epiteliales intestinales. Se ha demostrado que, en comparación con los controles sanos, los pacientes con disbiosis presentan una reducción en el grosor de la mucosa epitelial ileal, pérdida de células caliciformes, sobrecrecimiento bacteriano y aumento de la permeabilidad del endotelio vascular, todos los cuales contribuyen a una barrera epitelial intestinal deteriorada. Una vez que la barrera mucosa intestinal se ve comprometida, las bacterias intestinales y los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs) como el lipopolisacárido (LPS), el ácido lipoteicoico (LTA), los peptidoglicanos y las endotoxinas pueden atravesar la barrera mucosa intestinal y llegar al hígado a través de la vena porta, induciendo respuestas inmunes innatas activadas por receptores Toll-like (TLRs) y receptores de oligomerización de dominios de unión a nucleótidos (NLRs), así como respuestas inmunes adaptativas mediadas por células T y B, promoviendo la progresión de la fibrosis hepática. La disbiosis de la microbiota intestinal también puede alterar el metabolismo microbiano, resultando en una disminución de la síntesis de ácidos grasos de cadena corta (SCFAs). Los SCFAs, derivados principalmente de la fermentación de las fibras dietéticas por la microbiota intestinal, incluyen acetato, butirato, propionato y formiato. Los SCFAs no solo actúan como fuente de energía para las células epiteliales intestinales, sino que también regulan las células inmunes, manteniendo la integridad de la barrera mucosa epitelial intestinal. Existe una creciente evidencia de que la microbiota intestinal puede modular la colestasis. Por ejemplo, se encontró una correlación positiva entre Ruminococcus y Bacteroides en pacientes. Dado que Ruminococcus puede producir ácido ursodeoxicólico (UDCA), una reducción adicional en el número de Ruminococcus en el intestino del paciente puede empeorar la colestasis. Estos hallazgos destacan que las diferencias causadas por la microbiota pueden influir en el proceso de colestasis, y que la progresión de la enfermedad puede dañar aún más la microbiota intestinal, lo que a su vez puede exacerbar la colestasis, creando un ciclo vicioso.

En conclusión, la disbiosis de la microbiota intestinal promueve la progresión de la fibrosis hepática a través de múltiples vías, como la alteración de la barrera mucosa intestinal, la respuesta inmune y la disminución de la síntesis de SCFAs. Asimismo, puede generarse una alteración en la homeostasis de los ácidos biliares, por lo que mantener la regularidad de la microbiota intestinal juega un papel vital en la mejora de la progresión de la fibrosis hepática. Cambios en la Microbiota Intestinal en Enfermedades Hepáticas Autoinmunes: En la hepatitis autoinmune (AIH), se ha observado un aumento en la abundancia del orden Lactobacillales y una disminución en el género Clostridium subcluster XIVa. Además, un incremento en Veillonella dispar se ha relacionado con la gravedad de la enfermedad. En pacientes con colangitis biliar primaria (PBC) que no han recibido tratamiento con ácido ursodeoxicólico (UDCA), se han identificado cambios en las abundancias relativas de bacterias en comparación con individuos sanos. Bacterias como Haemophilus, Veillonella, Clostridium, Lactobacillus, Streptococcus, Pseudomonas, Klebsiella y Enterobacteriaceae han mostrado un aumento, mientras que Sutterella, Oscillospira, Faecalibacterium y Bacteroides han disminuido. En comparación con la PBC, la colangitis esclerosante primaria (PSC) tiene una fuerte asociación con la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y se considera más representativa de un trastorno del eje intestino-hígado. Estudios han mostrado diferencias en la composición microbiana intestinal entre pacientes con PSC, PSC-EII, controles sanos (HC) y pacientes con EII. En PSC, se ha observado un aumento de Streptococcus, Veillonella y Enterococcus, tabla 3. Regulación de la Microbiota intestinal con Ácido Ursodesoxicólico (UDCA): La administración oral de ácidos biliares (BAs) ha demostrado reducir la proliferación bacteriana excesiva y la translocación microbiana en ratones con cirrosis hepática. El UDCA, un tratamiento común para la colestasis, también puede influir en la composición de la microbiota intestinal. Estudios han mostrado que el tratamiento con UDCA en pacientes con PBC puede aumentar la diversidad microbiana y reducir la abundancia de bacterias potencialmente patógenas como Haemophilus, Veillonella, Streptococcus y Pseudomonas, mientras que Sutterella, Oscillospira y Bacteroides suelen aumentar. Además, el UDCA ayuda a restaurar la homeostasis de los ácidos biliares y mejora la función de la barrera intestinal, reduciendo la translocación bacteriana y la inflamación hepática. Probióticos y Colestasis: Los probióticos están involucrados en las vías anabólicas de los ácidos biliares, siendo estos un objetivo central para mejorar la colestasis. Los probióticos pueden actuar directamente modulando los receptores FXR o indirectamente regulando la estructura de la microbiota intestinal. La actividad de la hidrolasa de sales biliares (BSH) es una característica principal de los probióticos. En un estudio, se encontró que BSH era prevalente entre Bifidobacterium y Lactobacillus, dos probióticos comunes. Chiara et al. demostraron que los probióticos VSL#3 (principalmente Lactobacillus y Bifidobacterium) mejoraron la desconjugación de los ácidos biliares en el íleon y promovieron su excreción fecal, reduciendo la síntesis hepática de ácidos biliares a través de la vía intestinal FXRFGF15. Lactobacillus reuteri NCIMB 30242 y Lactobacillus casei YRL577 son probióticos activos de BSH. L. reuteri NCIMB 30242 aumentó los niveles de ácidos biliares no conjugados circulantes, atribuido a una mayor desconjugación intestinal. L. casei YRL577 aumentó los niveles de ácidos biliares desconjugados, reguló al alza los niveles de mRNA de FXR y FGF15, y reguló a la baja los niveles de mRNA de ASBT, reduciendo la reabsorción intestinal de ácidos biliares y aumentando su excreción. Posible mecanismo de acción de los probióticos en enfermedades colestáticas: La microbiota también puede regular el transporte de ácidos biliares (BA) a través de mecanismos de retroalimentación del receptor de farnesoide X (FXR). La activación de FXR en el intestino aumenta la proteína de unión de BA intestinal (I-BABP) para facilitar el paso de las sales biliares a través de los enterocitos ileales y mejora la expresión de OSTα y OSTβ para ayudar al paso de los BA desde el intestino hacia la circulación portal. Además, FXR puede regular la reabsorción de BA por los enterocitos y las células del conducto biliar a través de las vías SHP y FGF15/19 al reducir la expresión de ASBT. En un modelo animal, el probiótico Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) mostró efectos preventivos en la enfermedad hepática colestásica, restaurando la homeostasis hepática de los ácidos biliares y reduciendo significativamente sus niveles hepáticos. Este efecto se medió a través de la regulación al alza de la vía de señalización FXR-FGF-15 en el intestino. Actualmente, un ensayo de fase 2 está evaluando la seguridad y eficacia de los probióticos en pacientes con PBC con respuesta pobre al UDCA (NCT03521297). Un ensayo controlado con placebo en pacientes con PSC no mostró cambios en los síntomas de la PSC ni beneficios para la bioquímica hepática o la función hepática. Por lo tanto, es inapropiado afirmar o negar directamente los efectos beneficiosos de los probióticos, ya que estos son específicos de la cepa y la dosis, y pueden variar según los factores que inducen la colestasis. Trasplante Microbiano Fecal: El trasplante microbiano fecal (FMT) implica recolectar heces de un donante saludable, procesarlas y trasplantarlas en el tracto gastrointestinal de un receptor para mejorar la microbiota intestinal. En la enfermedad hepática colestásica (CLD), las alteraciones de la microbiota intestinal son comunes y pueden influir en el metabolismo de los ácidos biliares a través del eje intestino-hígado. Por lo tanto, el FMT podría tener efectos terapéuticos en el tratamiento de la CLD. Allegretti et al. en 2019 realizaron un ensayo clínico piloto de FMT para tratar la PSC y encontraron que la diversidad de la microbiota intestinal aumentó después del FMT. Además, el 30% de los pacientes experimentaron una disminución ≥ 50% en los niveles de fosfatasa alcalina (ALP) sin eventos adversos, sugiriendo que el FMT podría ser seguro para tratar la PSC. Sin embargo, la seguridad y eficacia del FMT en el tratamiento de la CLD requieren más evaluación a través de ensayos clínicos prospectivos, multicéntricos y de mayor tamaño.

Conclusión

El estudio de la fisiopatología de los ácidos biliares es una línea prometedora de investigación con el objetivo de identificar blancos terapéuticos que ayuden a mejorar tanto el pronóstico como la calidad de vida de los pacientes con enfermedades hepáticas crónicas condicionantes de colestasis. La mayor experiencia se tiene con enfermedades de etiología autoinmune, sobre todo con fármacos como el ácido ursodesoxicólico, el ácido obeticólico y algunos fibratos, sin embargo, algunos pacientes suelen no ser respondedores a este tipo de medicamentos. Por lo que es de suma importancia continuar con investigaciones para identificar nuevos medicamentos y tratamientos para las diferentes enfermedades hepáticas colestásicas. 

Palabras clave: Ácidos biliares colestasis colestasis intra hepática colestasis extrahepática tratamiento colestasis enfermedad hepática crónica.

2025-08-28   |   50 visitas   |   Evalua este artículo 0 valoraciones

Vol. 20 Núm.1. Enero-Junio 2025 Pags. 6-18 Rev Invest Cien Sal 2025; 20(1)